Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO诱导能量代谢新机制

高血压相关基因（FTO）是第一个被辨认显现出在高血压里面发挥重要抑制作用的基因，在调节体重和胆固醇含量方面有着重要抑制作用，但具体内容的小分子选择性以及是否能够利用小小分子化合物抑制FTO活性来治疗法高血压相关的激素类疟疾一直以来并不清楚。里面国科学院北京基因组科学研究所杨运桂工作团队与北京生命科学科学研究所黄牛和张二荃工作团队合作辨认显现出，特他卡朋，作为FDA批准GMP的一种帕金森的辅助治疗法药物，能够通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去酪氨酸酶活性基因表达能量激素。相关科学研究成果在4年底17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线撰写于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为信差RNA上原子量最高的省略类型，最常参与哺乳动物的发育、致病、干细胞更新、胆固醇同化以及生成和移往等生命过程。科学研究工作团队采用基于构造的虚拟配对方法辨认显现出了特他卡朋能实际上结合FTO并抑制其m6A去酪氨酸酶活性，而对另一m6A去酪氨酸酶ALKBH5以及DNA酪氨酸和鸟嘌呤省略的去酪氨酸酶并未抑制抑制作用。科学研究辨认显现出激素在过量特他卡朋后表现显现出体重显着增大、食欲水平明显降低以及胆固醇民间组织产热明显增强等特征。随后通过酪氨酸组种系统性辨认显现出糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后暗示显着上调。通过种系统性肝细胞FTO条件性敲除的激素里面肝细胞民间组织的酪氨酸组以及m6A的省略谱资料后辨认显现出，在FTO条件敲除肝细胞民间组织里面FOXO1信差RNA上两个m6A省略位点水平增大，从而基因表达了G6PC暗示。为了全面科学研究激素肝细胞里面FTO如何基因表达G6PC的暗示，科学研究成果通过腺病毒紧密结合G6PC启动子荧光素酶报告种系统来辨别激素肝细胞荧光扫描。肝细胞条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食特他卡朋的激素都呈现显现出G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去酪氨酸关键突变的FTO则只能顺利回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝细胞里面基因表达食欲巨大变化的选择性。科学研究成果还辨认显现出，特他卡朋造成了激素腹股沟深蓝色胆固醇民间组织（iWAT）产热增加的小分子选择性也同样是由于FTO受到抑制后，FOXO1信差RNA上m6A水平增加造成了FOXO1受体暗示上调所致。与肝细胞民间组织不尽相同的是，在胆固醇民间组织里面FOXO1对酪氨酸因子的抑制抑制作用能降至产热关键因子UCP1的暗示。UCP1启动子的荧光素酶报告基因试验中证实，FTO敲低后m6A省略水平在FOXO1信差RNA上增大，造成了了FOXO1受体暗示上调，从而降至了UCP1的暗示。该科学研究全面揭示了FTO在能量激素方面基因表达的小分子选择性，并且FTO的抑制剂特他卡朋的辨认显现出对高血压患者的临床用药有着一定指导意义。原始显现出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116