Blood：去甲基化治疗不甘心后，MDS应如何治疗？

去酰化用药 （HMAs） 普斯陶一维乙酰和地西他丰是恶性肿瘤浸润持续性哮喘（MDS）的准则昭和年间疗法，较极低毒 、可抑制药理专修扩大（HI）和延长成年人病征存活，但不能去除乔纳森，如不与肝脏干细一维重制（HSCT）建立联系亦不能昭和年间愈MDS。临床实践中，HMAs有昭和年间疗法化专修反应并能长期可维持昭和年间疗法化专修反应的MDS 病征不足一半，一般来说只能可维持6-24个年底，发作难昭和年间病征的存活很长。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份确诊一触即发了对HMA受挫MDS昭和年间疗法的详述阐明。确诊1；还有无临床实验才会，如何昭和年间疗法HMA受挫病征？（极低危MDS）病征女，70岁，IPSS中危II MDS，伴多系浸润持续性（三体8和18%恶性肿瘤【BM】较早期细一维，SRSF2和ASXL1性状），参与临床实验给予8间隔准则口服普斯陶一维乙酰+艾曲波帕昭和年间疗法，结果特征性粒细一维增大，肝细胞无扩大，恶性肿瘤较早期细一维轻度增大，病征无并发症，一般才会好。后期随访发现外周血较早期细一维4%，恶性肿瘤困难重重为30% 较早期细一维。最初并无相关临床实验，病征Sorror打分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年底后，该病征显现单单来严重肝细胞增大，给予半相合重制，重制在此之前未有治疗，行氟远超拉丰+白消安+噻替派预处理。重制急于，1级急性GVHD，慢性GVHD必需麦考酚酯、环一维素和环磷酰酰昭和年间疗法。2个年底内，该病征血细一维可用恢复正常人，恶性肿瘤内无较早期细一维，Karnowsky打分90%。该病征HMA受挫后困难重重为AML，以极低龄且营养不良未有控制才会下给予重制昭和年间疗法，再次获得16个年底存活。因此，很很多人思考重制在此类病征中的关键作用。确诊2；还有无临床实验才会，如何昭和年间疗法HMA受挫病征？ （较极低危MDS）病征女，80岁，诊断MDS伴多系浸润持续性，三体8，4% BM较早期细一维，IPSS INT-1，IPSS-R 中危，经常需用药。红细一维分解刺激剂（ESA）昭和年间疗法2个年底违宪，表述得意昭和年间，给予普斯陶一维乙酰100 mg/m2皮射3个年底，无HI，给予9个年底准则口服普斯陶一维乙酰昭和年间疗法，营养不良稳定12个年底后Hb和ANC再次增大，疑为困难重重，恶性肿瘤穿刺及切除见恶性肿瘤浸润极度减较极低，但较早期细一维未有减少，细一维遗传专修见三体8，取而代之发现del5q，予促红素昭和年间疗法，Hb短暂正常人后又需用药昭和年间疗法。肯那度酰10mg/d昭和年间疗法6个年底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，肝细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功略微损毁。较极低后果MDS贫血病征对ESAs昭和年间疗法有化专修反应需要几周小时，可用HMA在此之前最少需昭和年间疗法8周，HMA受挫后要重取而代之全面评量恶性肿瘤及细一维遗传专修，就会有取而代之的发现。长期HMAs昭和年间疗法较少抑制恶性肿瘤较极低浸润，持续性乔纳森浸润使得类似物昭和年间疗法有了机遇。HMAs昭和年间疗法管理工作HMAs昭和年间疗法中需透过管理工作以尽量避免昭和年间疗法受挫，包括合理的用药口服、可用方案、评量小时和指明病神经毒素表述等。上文中章的确诊2则会地获知了昭和年间疗法受挫。评量小时MDS昭和年间疗法化专修反应的最终评量结果应在准则口服地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶一维乙酰75mg/m2 /d×7天 每4周，最少6间隔后，则会评量或许未有检测单单或许显现单单来的昭和年间疗法化专修反应，而HMAs昭和年间疗法化专修反应基本上在4－6间隔时获得，也有或许极其晚。则会取消昭和年间疗法可致昭和年间疗法化专修反应快速归因于，再次HMAs昭和年间疗法一般来说违宪。HMA昭和年间疗法期间需融洽随访，一般来说才可简单追踪是否再次发生严重血细一维增大和/显现单单来较早期细一维。恶性肿瘤评量间隔≥6个年底，如有疑为困难重重可提在此之前评量。口服和可用方案虽然几种HMAs用量和可用方案已透过过评量，但各研究课题得单单的结果相互矛盾，且毕竟大型随机研究课题数据。强劲化HMA昭和年间疗法一线昭和年间疗法时，经验性将HMAs与其他用药如组蛋白去烷基化酶贫乏性剂、来那度酰或细一维物建立联系，对结果并无极其大扩大关键作用。目在此之前有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax建立联系运用于一线昭和年间疗法MDS。HMA病神经毒素表述即使HMA昭和年间疗法方案合理、疗程更多，仍会发生昭和年间疗法受挫：（1）原发病神经毒素：昭和年间疗法后无HI，困难重重为AML（＞20% BM较早期细一维），或困难重重为极其极低危MDS，或昭和年间疗法4-6间隔营养不良仍为稳定，或恶性肿瘤较极低浸润且全血细一维增大；（2）继发病神经毒素：初始获得昭和年间疗法化专修反应 （CR、mCR、PR、HI）并可维持昭和年间疗法，无昭和年间疗法中断或昭和年间疗法间隔＞5周，显现单单来上述任何展示出即为病神经毒素。无论是较极低危还是极低危MDS，普斯陶一维乙酰或地西他丰昭和年间疗法亦可显现单单来病神经毒素，病神经毒素后昭和年间疗法很多人有利于研究课题，但HMAs病神经毒素程序尚不指明，如果去酰化是HMAs主要关键作用程序，就需更是关注遗传物质表远超调节。DNA酰化DNA去酰化或过度酰化模式与HMAs昭和年间疗法化专修反应毕竟相关性，Santini教授认为CMML地西他丰昭和年间疗法化专修反应可通过基线酰化周边地区（DMRs）分析是病神经毒素或昭和年间疗法敏感。DMRs并非位于启动姪，而是位于增强劲姪和遗传物质间周边地区，原发和继发HMA病神经毒素的遗传物质表远超遗传专修发生变化是否相同有待有利于属实。研究课题标示单单，肝脏在此之前体细一维（HPC）间隔固定不动与普斯陶一维乙酰原发病神经毒素有关，由整联蛋白a5信号途径内源性，这或许踏入昭和年间疗法靶点。HMAs即便正确性也不能铲除乔纳森肝脏，但可恢复较极低性状负重HPC的功能性肝脏，主要是因为发生变化了HPC亚乔纳森结构。反应器糖活化酶和上皮细胞转运姪受累也可严重影响HMA昭和年间疗法化专修反应，推论与反应器糖-三酰摄取有关，进而引发地西他丰+一维乙酰脱氨酶贫乏性剂的广泛应用。HMAs昭和年间疗法化专修反应和体性状90%的MDS能避免体性状会严重影响遗传物质表远超遗传专修、驱动MDS病理生理专修和HMA昭和年间疗法化专修反应/病神经毒素。TET2性状与DNA过度酰化和HMA昭和年间疗法化专修反应相关，但与OS相关联。DNMT3A性状与去酰化同时假定时仅与HMA 昭和年间疗法化专修反应相关，所以DNA酰化数量是性状严重影响HMA敏感性的主因。ASXL1性状可分析昭和年间疗法化专修反应不佳和OS，TP53性状同都为与缺失结果相关。10天的地西他丰昭和年间疗法可抑制所有TP53性状确诊的昭和年间疗法化专修反应，标示单单HMA敏感或许与TP53功能损毁有关。特异体性状不严重影响HMAs的昭和年间疗法决策者，但可提醒运用于极其强劲或较弱的昭和年间疗法策略或是假定剪接体性状时运用于贫乏性贫乏性剂昭和年间疗法。确诊2有ASXL1性状，重制或许是最佳这不需要。昭和年间疗法化专修反应分析分析昭和年间疗法化专修反应和HMAs后存活极为重要，可以修改形体的危在旦夕性昭和年间疗法。较早先有人提单单HMA受挫后分析结果的方法，即HMA后三维，都有６个变量：比亲率、一般才会、比较简单细一维遗传专修（＞3个持续性）、恶性肿瘤较早期细一维＞20%、肝细胞可用和用药贫乏。该三维虽已被属实，但广泛应用尚不更是。该三维将HMA受挫MDS病征分作较极低危和极低危，中位OS分别为11.0和4.5个年底。HMA受挫管理工作HMA受挫后的昭和年间疗法这不需要很少，推荐临床实验，如果没有相关研究课题则运用于默许昭和年间疗法、促红细一维分解用药（ESAs）、HSCT、极低或较极低口服治疗、来那度酰和发生变化去酰化用药昭和年间疗法顺序。昭和年间疗法受挫后透过取而代之的昭和年间疗法决策者时，在此之前提透过系统化的临床检查、与病征和其看护者充分研讨、指明病征个人身份这不需要、态度和意愿。最佳默许昭和年间疗法包括ESAs、促肝细胞分解用药，可保证外确诊的生活恒星质量和存活，更是适运用于才会差或有严重并发症病征。确诊2比亲率虽大，但才会好且坚定不移昭和年间疗法。HSCTMDS病征多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小外适于重制，即便供者这不需要极其更是、预处理方案后果较少时亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确可可维持存活。回顾性分析标示单单，3年无发作存活亲率为23.8%，但TP53性状者在HSCT后存活较佳、发作较较早，因此在此之前提慎重考虑此类病征重制的后果与单单。极低口服治疗强劲AML都为治疗运用于HMA受挫后MDS亦有另据，中位存活8.9个年底。近有研究课题另据，307可有MDS，31 %IPSS较极低危组，HMA受挫后给以阿糖一维乙酰+蒽环类用药（7+3）、中极低口服阿糖一维乙酰或反应器糖类似物昭和年间疗法，中位OS 10.8个年底，ORR 41%。缺失病症因素包括缺失细一维遗传专修、比亲率≥65岁和中口服阿糖一维乙酰，准则口服苯法拉丰昭和年间疗法HMA受挫MDS时神经毒素很大。较极低口服治疗HMA受挫后较极低口服静脉ARA-C昭和年间疗法这不优于默许昭和年间疗法，毕竟昭和年间疗法化专修反应，中位OS为7.4个年底。ARA-C与其他用药建立联系亦无较差结果，但建立联系较极低口服苯法拉丰时ORR最重44%，OS为10个年底。来那度酰较极低危MDS对ESAs和HMA 昭和年间疗法病神经毒素/难昭和年间时，可慎重考虑肯那度酰，即便普斯陶一维乙酰受挫后，肯那度酰也可较差耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系扩大，OS87个年底。HMA受挫极低危 MDS中，肯那度酰在del5q病征有较极低昭和年间疗法化专修反应亲率（40%），甚至最重CR。极低口服肯那度酰可抑制33%HMA 难昭和年间MDS远超mCR。确诊2有del5q乔纳森，普斯陶一维乙酰昭和年间疗法有化专修反应，虽有血细一维增大，但较早期细一维＜5％。序贯可用去酰化用药由于HMA受挫后或成年人或身躯才会不佳者毕竟相关临床实验，因此可慎重考虑换用其他去酰化用药昭和年间疗法，但结果这不很好，如下文中确诊4所示。小型研究课题标示单单，普斯陶一维乙酰受挫后地西他丰昭和年间疗法化专修反应<30%，但这些研究课题对HMA病神经毒素表述这不精确。普斯陶一维乙酰和地西他丰关键作用程序有些微不同，证据提醒普斯陶一维乙酰只有插入DNA时才有昭和年间疗法关键作用，与地西他丰关键作用程序有交叠。所有确诊均标示单单，当第二种HMA序贯可用时，延长HMA昭和年间疗法小时可减少昭和年间疗法化专修反应。确诊3；还有HMA受挫后如何这不需要临床实验？病征男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，给以普斯陶一维乙酰24个年底，无血液和细一维遗传专修化专修反应，复查恶性肿瘤见20%较早期细一维，反应器型正常人。病征PS 2，无体性状，转至guadicitabine3期研究课题，对照组为较极低口服ARA-C。病征分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天天间隔。昭和年间疗法耐受较差，有一定恶性肿瘤贫乏性，无其他神经毒素。取而代之的去酰化用药HMAs是首类可扩大MDS结果的用药，随后逐渐显现单单来了取而代之的去酰化用药。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟乙酰结合，肝细胞暴露小时极其长，对取而代之发AML和极低危 MDS有昭和年间疗法关键作用。２期研究课题结果初步标示单单对HMA受挫后MDS有一定，神经毒素与准则HMAs交叠。取而代之药ASTX727将一维反应器嘌呤反应器乙酰脱氨酶与地西他丰结合，可可维持地西他丰耐久性，1期研究课题中昭和年间疗法HMA受挫MDS，ORR32%。确诊4；还有HMA受挫后如何这不需要临床实验？病征女，70岁，诊断MDS-EB II，12间隔准则口服普斯陶一维乙酰昭和年间疗法后归因于昭和年间疗法化专修反应，病征才会不佳，外周血较早期细一维20%，给以3间隔地西他丰20mg/m2 /d×5天昭和年间疗法，病情无扩大，年中1间隔较极低口服ARA-C后显现单单来难辨梭状芽一维杆菌染病，随后转化为肺炎，WBC 140000/µL明显有所增加，外周血较早期细一维63%，Hb 6.8 g/dL，肝细胞39×109 /L，给以苯基萘2000mg/d增大白细一维。性状分析发现IDH2 R172K性状，转至临床实验，分入恩西由此可知 100mg/d，28天天间隔昭和年间疗法组，此时苯基萘昭和年间疗法已2周，因染病抗菌素昭和年间疗法。恩西由此可知昭和年间疗法8周后WBC恢复正常人，外周血较早期细一维4%，肝细胞正常人，昭和年间疗法中无分化成囊肿，经常仍需用药，恶性肿瘤较早期细一维13%，多为髓系细一维，虽有浸润持续性，但亦有管状和成熟粒细一维。HMA受挫时重取而代之评量很有前提，就会发现取而代之的昭和年间疗法靶点。类似物昭和年间疗法IDH2和IDH1贫乏性剂恩西由此可知（AG-221）是吗啡这不需要性的性状IDH2贫乏性剂，IDH2性状载于＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有促分化成关键作用，ORR40-50%，FDA批准其昭和年间疗法具有IDH2性状的发作AML。确诊4病征转至3期研究课题，运用于IDH1贫乏性剂Ivosidenib昭和年间疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2性状确诊有限，但贫乏性剂却可产生很极低的昭和年间疗法化专修反应亲率。有关恩西由此可知昭和年间疗法MDS的研究课题仍在透过中。剪接体贫乏性用药MDS常与剪接体病变，突变/遗传遗传物质和病症间有较差相关性，因此是极其很好的昭和年间疗法靶点。RNA剪接贫乏性的神经毒素化专修反应（主要是眼睛神经毒素）在E7107的研究课题中极其指明，但H3B-8800（SF3B多肽调节剂）的研究课题中却没有发现相关神经毒素。近期二项研究课题属实，TGFβ贫乏性剂luspatercept和sotatercept昭和年间疗法IPSS-较极低危MDS（ESA和HMAs难昭和年间）有很好的临床活性。BCL2贫乏性Venetoclax （ABT199）是吗啡BCL2贫乏性剂，主要昭和年间疗法慢性淋巴细一维肺炎，粘液对极低危MDS的在此之前体细一维有促凋亡关键作用，与较极低口服治疗或HMA建立联系可正确性昭和年间疗法发作AML和MDS，对多线昭和年间疗法病征ORR21%。Venetoclax建立联系普斯陶一维乙酰或地西他丰昭和年间疗法成年人初昭和年间AML，CR亲率61%。上述结果促进了venetoclax昭和年间疗法HMA受挫MDS的研究课题。多丝氨酸贫乏性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo都为丝氨酸、Akt和PI3丝氨酸活性。研究课题标示单单可增大发作难昭和年间 MDS的恶性肿瘤较早期细一维，与最佳默许昭和年间疗法相比，可扩大HMAs受挫MDS病征的OS。免疫细胞昭和年间疗法免疫细胞均会PD-1/PD-L1和CTLA-4严重影响T细一维活化和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表远超，更是是HMA受挫后。因此有临床实验较早就评量免疫细胞均会贫乏性剂昭和年间疗法HMA受挫MDS，如德瓦鲁单抗、伊匹单抗、纳武利尤单抗 、阿替利锦单抗和帕博利锦单抗。普斯陶一维乙酰和地西他丰上调免疫细胞均会分姪表远超，上述抗体单药或与HMAs建立联系昭和年间疗法MDS标示单单了一定昭和年间疗法活性，最终结果仍需等待。取而代之治疗脂质体阿糖一维乙酰和CPX-351已获FDA批准昭和年间疗法继发AML和MDS，能扩大低剂量和正确性性，可慎重考虑运用于HMA受挫MDS的昭和年间疗法。其它昭和年间疗法策略为了可维持对HMAs的昭和年间疗法化专修反应，应慎重考虑HMAs可维持昭和年间疗法或转至试探性用药以克服继发病神经毒素， 如肯那度酰对普斯陶一维乙酰昭和年间疗法化专修反应归因于病征有昭和年间疗法关键作用，但其他用药都无极其大。结语HMA受挫后发作/难昭和年间MDS病征应慎重考虑参加临床实验，同时给以融洽随访，因为无论昭和年间疗法是否正确性，都可通过默许昭和年间疗法扩大病情，此外要与病征及其看护者详述研讨临床实验的确实，以减少病征昭和年间疗法依从性。目在此之前有很多研究课题用药运用于HMAs受挫 MDS的昭和年间疗法，虽然外标示单单了昭和年间疗法潜能，但基本上仍有待有利于评量。HMA昭和年间疗法受挫MDS 病征的结果很差，少有昭和年间疗法这不需要，因此要扩大一线HMA昭和年间疗法管理工作，给以合理的口服和可维持昭和年间疗法，就会增大病神经毒素发生。HMA受挫后应根据细一维遗传专修和分姪专修这不需要有利于形体的类似物昭和年间疗法。较早期单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.