Nature | 脂类信号重塑磷酸化蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

肝细胞便是是可维持肝细胞代谢可塑性的必要前提条件，必需协助RX-适应生殖里的各种叠加，以及应对窒息或再次发生等环境挑战。肝细胞对代谢的诱导与其型态叠加众所周知，其型态叠加主要依赖于融合和分裂这两个相反的特性反复。肝细胞小肠便是对于肝细胞融合和分裂至关重要，而动力复合物样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过可调该的系统来控制融合-分裂的特性平衡。近年来学术研究发掘出，定毗邻肝细胞小肠的i-AAA复合物酶YME1L能通过可调OPA1实现对肝细胞融合和分裂的控制，其缺失但会随之而来肝细胞代谢异常。然而，YME1L在肝细胞复合物稳定状态诱导里的功用仍不甚清楚。2019年11月初7日，来自瑞士马克思-普朗克生物衰老学术研究所的Thomas Langer教授（瑞士学术研究里心院士）跟随的开发团队在Nature杂志刊载了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是代谢-肝细胞特性平衡这一互作反复里肝细胞复合物稳定的翻译后可调因素。谷氨酰胺可以作为TCA可逆的另一种碳源来可维持柠檬酸高水平，这对在无锚定前提条件下土壤的肝细胞尤为重要。通过相结合缩放肝细胞头圆形模型，著者发掘出YME1L对于肝细胞谷氨酰胺利用以及肝细胞头球（spheroids）产生功用关键。相比于单层肝细胞，肝细胞头球里YME1L羧酸高水平非同着下降，而在YME1L基因或敲除肝细胞里这些羧酸的表示高水平但会再次发生上调。由于肝细胞头球里一氧化碳含量较低，著者推测窒息诱导表征HIF1α可能会阻碍了YME1L的表示高水平，实验证明了HIF1α的确能促进YME1L羧酸高水平的下降。此外，YME1L复合物高水平在肝细胞头球或低氧培养的肝细胞里增高，而由于YME1L在表示YME1L基因体的肝细胞里高水平稳定，这种下降趋势可能会反映了YME1L的自催化裂解。为探明YME1L自催化裂解的原因，著者进行了定量复合物质两组分析，发掘出当野生型MEF肝细胞移到至窒息状态时，其肝细胞总复合物含量非同着增高，而YME1L敲除肝细胞无微小叠加。在窒息状态下，最主要复合物质转位酶核苷酸、肝细胞细胞内移到复合物、OPA1等与肝细胞代谢有关的29种YME1L羧酸高水平但会再次发生YME1L依赖性下降。因此，YME1L酪氨酸的复合物羧酸能可维持常氧前提条件下的肝细胞复合物稳定，并能在窒息前提条件下便是肝细胞复合物两组。此外，著者发掘出YME1L缺失肝细胞的肝细胞头球土壤障碍并不是这些肝细胞固有的肝细胞打碎所随之而来的。之前学术研究发掘出窒息和谷氨酰胺依赖于但会减缓mTORC1信号，著者在此发掘出YME1L酪氨酸的复合物羧酸但会随之而来mTORC1南岸各种因素核糖体复合物S6的去底物，经常性肝细胞mTORC1减缓剂处理后YME1L羧酸高水平大幅提高，而YME1L敲除肝细胞则不但会出现该叠加。肝细胞复合物羧酸受mTORC1的非同着诱导，即mTORC1的抑制能减缓YME1L对复合物的裂解，而mTORC1的减缓则促进YME1L酪氨酸的复合物羧酸。著者有利于学术研究发掘出，mTORC1减缓状态下YME1L酪氨酸的复合物羧酸通过裂解复合物转位酶和细胞内移到复合物，能在更大程度上管制肝细胞的过氧化物，并在代谢上继续通到原有的肝细胞，以便为回补反应可维持TCA可逆的高水平。接下来，著者学术研究了mTORC1是如何阻碍YME1L酪氨酸的复合物羧酸的。mTORC1能通过促进脂类产生来可维持生物膜的过氧化物，而mTORC1减缓但会随之而来经常性肝细胞和YME1L敲除肝细胞肝细胞膜上胶体酰糖类（PE）特异性减少。同样，窒息状态或谷氨酰胺依赖于同样但会惹来PE减少。因此，肝细胞PE高水平的增高可能会抑制了YME1L酪氨酸的复合物羧酸。为了直接监测PE高水平是如何阻碍YME1L酪氨酸的复合物羧酸的，著者在细胞内体里对这一反复进行了回溯，发掘出mTORC1信号能在肝细胞里诱导PE高水平，并要求了YME1L酪氨酸的复合物裂解。通过esiRNA减缓5种能诱导脂类代谢的mTORC1靶复合物并检测YME1L羧酸的积累，著者发掘出只有敲低胶体酸（PA）天冬氨酸LIPIN1才能在mTORC1减缓后的肝细胞里破坏YME1L依赖性的复合物裂解，证明了mTORC1阻碍下的LIPIN1能诱导肝细胞里PE的积累。而胶体酰胆碱（PC）合成的限速酶CCTα毗邻LIPIN1南岸通过YME1L可调复合物羧酸。因此，mTORC1能通过胶体信号级联可调肝细胞PE，即mTORC1高水平增高但会减缓LIPIN1，大幅提高PA和CCTα-依赖性PC的产生，最终管制PS运输到肝细胞并阻挠PISD酪氨酸的PE合成。最后，著者学术研究了YME1L依赖性复合物羧酸在再次发生里的功用，发掘出YME1L酪氨酸的肝细胞复合物稳定状态便是但会促进胰腺小孔腺癌(PDAC)肝细胞的土壤，也证明了了YME1L与再次发生里的病理学叠加众所周知。并不一定，本文发掘出窒息或营养依赖于招致的mTORC1减缓但会使LIPIN1去底物并随之而来PA、PC和PS高水平的级联下降，管制了PS向肝细胞小肠的移到及PE的积累，最终抑制了YME1L酪氨酸的复合物羧酸，便是了原有的肝细胞复合物质两组。此外，YME1L酪氨酸的肝细胞复合物两组便是但会促进PDAC等的再次发生，这也使YME1L有望被选为放射治疗的新的各种因素。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.