评估重症患者应用延长和间断用药美罗培南方案的

本期文章程序代码和点评，我们邀恳请到北京协和医院门诊中医科副主任医师王郝博士，王郝博士 2006-2008 年美国门诊中医深入研究所讲师；2008-2010 当深入研究院门诊中医领导私人机构临时工秘书；2013 年担任当东亚医师联合会门诊医师领导私人机构青年委员会各地区委员；发此表 SCI 科学论文十余篇。

王郝博士

本期他将程序代码的译者题目是：Evaluation of Meropenem Extended Versus Intermittent Infusion Dosing Protocol in Critically Ill Patients ，译者都是：Journal of Intensive Care Medicine 2018，具体程序代码素材如下：

背景

脓毒症是 ICU 门诊病患者发病和死亡的主要原因。β-亚胺类本品被认为是外科手术疑似青霉素阴性（GN）感染的门诊病患者的第一线科学知识临床。这些病患者由于分布体积缩减、肺脏清除增强、靶四组织穿透受损以及蛋白混合改变而改变了毒制剂动力学 (PK)。在毒药效学（PD）方面，为了达致远超过杀杆菌活性，意味著需要长等待时时有毒制剂暴露，直到少于病原很小抑制浓度（MIC）的 100%。这些问题使得门诊病患者应用β-亚胺毒制剂的血糖成为挑战。

简化β-亚胺的 PK/PD 必须选择癌症的导致总体以及门诊病患者当中观察到的 PK/PD 变动。使毒制剂未混合部分或游离等待时时有大于 MIC(fT>MIC) 的一种新方法是延展β-亚胺给毒药之后的施打等待时时有。延展输液（PI）之外延展输液（EI）和停滞施打（CI）思路。EI 被定义为停滞 3 到 4 全程的输液，而 CI 是以恒定速部将停滞 24 全程的不时有断输液。时有歇性施打是指在更长的等待时时有内给与一种毒制剂，一般而言为每天多次给与β-亚胺 30 至 60 分钟。

最近的深入研究分析报告相异β-亚胺类本品，之外青霉素、头孢杆菌素和碳青霉烯类本品的血清浓度，以 PI(CI/EI) 与时有歇施打相比较，得出结论，PI 更加能达致 100%fT>MIC。然而，这些深入研究不会确定 PI 对临床研究结果的不良影响。这些深入研究量度了β-亚胺的血清浓度，这对于门诊病患者是理想的，但在临床研究环境当中始终不作用。

美罗培南常作为科学知识性本品用于脑膜炎心肌梗死和耐毒药 GN 的门诊病患者。只有少数小样本深入研究分析报告了美罗培南 PI 在门诊病患者当中的临床研究。这些深入研究仅仅限于患有医院获得性或呼吸机之外性败血症或采用 CI 的门诊病患者，CI 在本私人机构由于毒药品反应性问题而不作行。此外，这些深入研究还找到，对于 MIC 差值较高的 GN 生物病患者，提高目标达成部将有益。为了简化门诊病患者美罗培南的血糖，我们 2014 年 3 月初在妇产科门诊强制执行病房 (MICU) 当中，开始试行美罗培南延展施打 (EIM) 提议 (第一次血糖最多 30 分钟，随后每次血糖最多 3 全程)。

提议

本深入研究的目的是相比较导致脓毒症或脑膜炎心肌梗死病患者接受时有歇施打美罗培南（IIM）提议与 EIM 提议的结果。在新奥尔良一个 791 张床的城市三级中医当中心的 18 张床的 MICU 当中，所有在 2012 年 1 月初 1 日至 2014 年 1 月初 31 日或 2015 年 1 月初 1 日至 2017 年 1 月初 31 日之后住所 MICU 并接受美罗培南外科手术的病患者均按等待时时有顺序进行侵入性。纳入深入研究的病患者大于 18 岁，开始应用美罗培南时住所 MICU，接受最多 72 全程的美罗培南外科手术导致脓毒症或脑膜炎心肌梗死syndrome。

美罗培南的血糖，根据我们的 EIM 提议，CrCl>50 mL/min 的病患者每 8 全程用药美罗培南 1 g 最多 3 全程。 IIM 提议四组当中，CrCl＞50 毫升/分钟的病患者接受美罗培南 500 mg，每 6 全程施打 30 分钟。根据深入研究提议，相异体型和相异肺脏功能的病患者，变动毒制剂血糖和采用时有隔。

结果

一共 667 名病患者当中，共 148 名病患者，52 名（35%）EIM 提议病患者和 96 名（65%）IIM 提议病患者进行分析。总的来说，148 由此可知病患者的最很低年龄为 68 岁，mAPACHE II 分数为 19 分，SOFA 分数为 6 分，在美罗培南外科手术之后主要外科手术有血管升压毒制剂外科手术（80%）和机械输液（47%）。EIM 提议与 IIM 提议四组在年龄、性别、基线病患者人口数数据分析（体型、体型指数）和癌症导致总体分数方面不会歧异。然而，与 EIM 提议四组相比，IIM 提议四组有更加多的肾脏不全病患者，如美罗培南外科手术开始时此展现为较高的血清肌酐（1.4vs 1.1 mg/dL；P =.051）和很低的 CrCl（38vs 53 mL/min；P =.032）。

入 ICU 当年出院天数的当中差值（1 比 2 天；P =.776）和美罗培南开始当年 ICU 的出院等待时时有当中差值（2 比 2 天；P =.753）在 EIM 和 IIM 提议四组不会歧异。美罗培南是 42.5% 的病患者当中首选的 GN（革兰阴性杆菌）本品。在 EIM 与 IIM 提议四组当中，只有少数病患者在用上美罗培南（9 由此可知病患者；15%[4/27]vs 9%[5/58]）先当年接受了不适当的初始防 GN 外科手术。所有初始 GN 外科手术不当的病患者在当中时有 1 天（IQR：0.5-2.5 天）内改用美罗培南。两四组时有 ICU 总最很低出院天数十分相似（13 天与 10 天；P = 08）。

只有 30% 的病患者为不得而知感染源的导致脓毒症/脑膜炎心肌梗死。呼吸道感染是美罗培南最少见的指征（35%），其次为杆菌血症（13%）。40% 的病患者 GN 培养特征性（EIM 提议四组 44%，IIM 提议四组 38%，P = 534）。最少见的 GN 病原为大肠埃希杆菌（26/59；44%）和败血症克雷伯杆菌.（16/59；27%）。在可获得的 MIC 信息的 37% 的病患者当中，GN 病原不具很低美罗培南 MIC（两四组的 MIC 当中差值均

美罗培南的血糖频部将分布有明显歧异，IIM 提议与 EIM 提议四组相比，外科手术开始时肺脏血糖变动部将更加高（65% 对 39%，P =.004）。EIM 提议四组当中联合防 GN 的外科手术部将更加高（64% 对 46%，P =.06），但无数据分析意义。与美罗培南联合采用的最少见的防 GN 本品是氨基糖苷毒制剂（50% 比 38%；P＝195）。美罗培南的外科手术等待时时有（8 天对 7.5 天；P =.795）和 GN 联合外科手术（1 天对 1.5 天；P =.61）在 EIM 提议四组与 IIM 提议四组当中分别十分相似。

总体而言，30%（45/148）的病患者在 ICU 死亡。IIM 提议四组 ICU 最很低寿命明显少于 EIM 提议四组（37%[35/96 由此可知] 与 19%[10/52 由此可知]；P =.032；）。根据全面性结果的估计不良影响形状，与 IIM 相比，预计接受 EIM 的每 6 名病患者将减少 ICU 最很低寿命一人。为了确定与 ICU 最很低寿命之外的独立危险因素，采用 Cox 比由此可知危险度来确定危险比（此表 4）。多给定分析之外单因素分析的明显给定（美罗培南开始时的 SCr、美罗培南每日血糖、慢性肝癌、SOFA 分数、IIM 四组）。分别在解决办法 2、解决办法 3 和解决办法 4 转换成美罗培南开始时的 SCr、慢性肝癌和美罗培南日血糖。IIM 四组未变动危险比（HR）为 2.379（95% 可信区时有：1.174～4.821），P＝016。变动 SOFA 分数后，IIM 四组的 HR 为 3.653（95% 贝叶斯：1.689-7.918），P =.001（此表 4）。图 2 揭示了 SOFA 分数变动后的生存曲线。

EIM 提议四组的临床研究有效明显少于 46%[44/96 由此可知]，P = 0005，主要此展现为更长的血管升压毒药停滞等待时时有（并列 2 天 [IQR：1-4 天] 和 3 天 [IQR：2-6 天]；P = 038）和较高的血白细胞两国时有部将，在 EIM 四组（87% 由此可知（33/38 由此可知）vs 51% 由此可知（33/65 由此可知），n＝001；P＝001）。

外科手术结束时的病毒学有效在各四组之时有是十分相似的，在 23%（11/48）病患者当中移位培养证实（此表 3）。从美罗培南开始外科手术算数起，退烧等待时时有（3 天 [IQR：2-4 天] 比 2 天 [IQR：1-4 天]；P =.637），白细胞两国时有等待时时有（4 天 [IQR：2-7 天] 比 5 天 [IQR：3-8 天]；P =.339），拔管等待时时有（7 天 [IQR：4-11 天] 比 6 天 [IQR：4-9 天]；P = 1.0）在 EIM 与 IIM 四组当中也分别十分相似（此表 3）。

深入研究结论

在患有导致脓毒症或脑膜炎心肌梗死的 MICU 病患者和不具很低 MIC 的 GN 病原当中，采用 EIM 提议给与美罗培南，ICU 最很低寿命很低且临床研究治愈部将较高。深入研究此表明，EIM 提议的益处不仅仅限于不具较高 MIC 的 GN 生物的病患者，而且意味著扩展到由于癌症导致总体而导致 PK/PD 参数改变的门诊病患者。确定这种不良影响有效地订定美罗培南在门诊病患者社会群体当中的最佳科学知识血糖思路。

>> 王郝博士点评<<

在门诊病患者当中，为了缓解治果，应用β-亚胺毒制剂的血糖和施打思路变动是关键性的外科手术手段，但 EIM 血糖思路和 IIM 血糖思路在现在的深入研究当中，找到了彼此时有矛盾的结果，结论非常清晰。在这个单当中心回顾性深入研究当中，作者相比较了门诊病患者的 EIM 与 IIM 血糖思路。这是迄今为止在门诊病患者当中相比较 EIM 血糖思路和 IIM 血糖思路的远超过深入研究。深入研究找到对于导致脓毒症和脑膜炎心肌梗死的病患者，EIM 提议四组 ICU 最很低寿命明显降很低，临床研究有效明显消退，但在微生物肌酸酐、ICU 停留等待时时有和外科手术等待时时有方面两四组不会歧异。

此深入研究当中亦有以下几点差值得关切：

1、深入研究支持了对于导致脓毒症和脑膜炎心肌梗死的病患者，应该采用延展施打等待时时有的思路。

2、与过去深入研究相异， EIM 提议四组对美罗培南敏感的 GN 病原，很低 MIC 病患者不具很低的最很低寿命和更加高的临床研究治愈部将。

3、EIM 四组深入研究设计和具体采用血糖都要少于 IIM 四组，虽然是有既往深入研究参考，但本深入研究当中并不会量度血毒药浓度，有意味著查看除了施打等待时时有外，总血糖也非常关键性。

4、IIM 四组变动更加多的根据肾脏变动血糖，但深入研究当中不会明了的此表明肌酐肌酸酐的计算数模式，门诊病患者具体肌酐肌酸酐的变动意味著非常复杂，有意味著过很低估计肌酸酐并由此减少毒制剂血糖。

5、深入研究是在两个相异等待时时有段相比较，只不过治果常会有不良影响。

总之，深入研究让我们更加多的关切毒制剂血糖和施打模式，揭示出相异的防真杆菌毒制剂管理提议能明显缓解临床研究结果。对于门诊病患者采用美罗培南时，更加大的血糖和更加长的施打等待时时有意味著更加有效。

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